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Oliver Semler，41年前出生在德國(guó)。但很不幸的是，Semler出生時(shí)就伴隨著身上一根肋骨骨折，出生第二天，他的另一根肋骨骨折，醫(yī)生告知：Semler患有先天性成骨不全（OI）——是一種極其罕見(jiàn)的基因遺傳骨疾病，即我們常聽(tīng)的“瓷娃娃“，患者經(jīng)常會(huì)因?yàn)檩p微碰撞造成軟骨斷裂或骨折。例如，在戶外的草地上不小心滑倒就會(huì)骨折。
“我?guī)缀跻荒陼?huì)有2~3次骨折”。他回憶說(shuō)骨折次數(shù)已經(jīng)記不清楚了，但他已經(jīng)因此承受27次手術(shù)。因?yàn)椴∏榈脑?，Semler成年后也只有4英尺8英寸高，但他并沒(méi)有在輪椅上生活，反而通過(guò)自己的努力考入了德國(guó)科隆大學(xué)醫(yī)學(xué)院并成為一名兒科醫(yī)生，為250名有著跟他相似疾病的兒童做診斷和治療。
“瓷娃娃”根據(jù)病情分為先天型和遲發(fā)型，Semler是較為嚴(yán)重的，他在母親的子宮里就出現(xiàn)骨折的癥狀，也稱之為先天胎兒型OI。
產(chǎn)前干細(xì)胞治療發(fā)展史
20世紀(jì)80年代，當(dāng)Semler正上小學(xué)時(shí)，干細(xì)胞移植治療胎兒時(shí)期遺傳疾病就已經(jīng)興起。 對(duì)胎兒治療能取得更好的效果，與嬰幼兒相比，胎兒時(shí)期免疫正仍處于生長(zhǎng)階段，一些免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞還未形成完整功能，醫(yī)生相信這會(huì)使免疫細(xì)胞更容易接受外援移植細(xì)胞。這些移植的細(xì)胞將會(huì)變成健康的血細(xì)胞、免疫細(xì)胞甚至是胎兒缺失的其他組織。
1988年和1989年，在Edouard Herriot醫(yī)院有兩個(gè)患有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病的胎兒首次進(jìn)行了胎兒干細(xì)胞移植治療。Jean-Louis Touraine醫(yī)生從7-10周流產(chǎn)胎兒組織中提取造血干細(xì)胞，通過(guò)臍帶靜脈注射到胎兒體內(nèi)。Roncarolo醫(yī)生負(fù)責(zé)記錄第一個(gè)孩子出生后的狀況，當(dāng)一個(gè)扭來(lái)扭去的嬰兒出現(xiàn)在她面前時(shí)，她非常興奮，她說(shuō)她找到了一種可以治療遺傳性疾病的新方法。
但在第三個(gè)孩子身上實(shí)施治療時(shí)，結(jié)果卻不盡人意。這個(gè)孩子并不是患有免疫缺陷疾病而是患有地中海貧血癥。醫(yī)生在胎兒12周時(shí)注入了干細(xì)胞進(jìn)行治療，出乎人們意料的是，外源干細(xì)胞受到排斥，產(chǎn)前干細(xì)胞移植失敗。Roncarolo認(rèn)為胎兒易接受外源細(xì)胞的論斷是錯(cuò)誤的，受到沉重打擊的她也因此回到了基礎(chǔ)研究的工作上。
20世紀(jì)末，一系列的研究后發(fā)現(xiàn)了事實(shí)的真相：研究人員發(fā)現(xiàn)胎兒時(shí)期的T細(xì)胞也是能夠抵擋外來(lái)入侵物的——無(wú)論是微生物還是細(xì)胞移植。其他研究表明不僅是嬰兒會(huì)抵擋早期外來(lái)的細(xì)胞移植，母親也會(huì)通過(guò)免疫細(xì)胞幫助胎兒清除外來(lái)物。在小鼠試驗(yàn)中，上述細(xì)胞都會(huì)反抗供體細(xì)胞。
來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的Mike McCune研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可喜的現(xiàn)象，部分胎兒的免疫T細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)換成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ T-regulatory cells），這些細(xì)胞可以接受外源細(xì)胞，特別是來(lái)自于母體的細(xì)胞。
在小鼠試驗(yàn)中，“如果移植的細(xì)胞與母體細(xì)胞匹配，那幾乎所有胎兒細(xì)胞移植都可以接受該細(xì)胞。”加州大學(xué)舊金山分校兒科醫(yī)生Tippi Mackenzie說(shuō)。Mackenzie 和其他人也發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物體內(nèi)注入的供體細(xì)胞越多，效果就會(huì)越好，并且注入胎兒體內(nèi)效果更好。但是在人體內(nèi)治療時(shí)，應(yīng)該在妊娠18周后，通過(guò)臍靜脈注射干細(xì)胞。
產(chǎn)前干細(xì)胞治療新突破
隨著科學(xué)的深入研究，絕望的父母終于看到了新希望。烏普薩拉的Karlsson夫婦在2002年懷了他們的第一個(gè)孩子，但不幸的是在妊娠30周時(shí)孩子被確診為先天性成骨不全（OI），之后更糟糕的是被確認(rèn)為最嚴(yán)重的Ⅲ型OI（出生時(shí)即伴有骨折，且多次骨折會(huì)造成骨骼畸形）。目前全球僅有兩例患有Ⅲ型OI，另一個(gè)患兒出生在加拿大，在五個(gè)月大時(shí)不幸去世。
Karlsson家庭接受了卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的治療計(jì)劃：產(chǎn)前干細(xì)胞移植治療。診治方案是從流產(chǎn)胎兒體內(nèi)獲取干細(xì)胞后通過(guò)臍靜脈注射到患病胎兒體內(nèi)。此次治療一共移植了600萬(wàn)個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞相對(duì)于造血干細(xì)胞不僅可以減少免疫排斥反應(yīng)，而且可以進(jìn)入骨骼，還可以分化成其他組織，醫(yī)生們希望注入的這些間充質(zhì)干細(xì)胞可以存活并生成新的健康的骨組織。
接受治療的胎兒成功出生，并取名為Oliver，當(dāng)她九個(gè)月時(shí)，骨髓檢測(cè)顯示供體細(xì)胞已在其體內(nèi)運(yùn)作，現(xiàn)象比醫(yī)生們預(yù)想的要好很多。但是在她6歲時(shí)病情開(kāi)始惡化，Oliver發(fā)生了多次骨折。 醫(yī)生Gotherstrom及其團(tuán)隊(duì)再次給Oliver移植了更多來(lái)自于同一捐贈(zèng)者的間充質(zhì)干細(xì)胞后病情有所好轉(zhuǎn)，之后醫(yī)生每四年給她注射一次間充質(zhì)干細(xì)胞。現(xiàn)在Oliver已經(jīng)14歲了，最近18個(gè)月她都沒(méi)有發(fā)生骨折。Oliver的父親說(shuō)，Oliver很樂(lè)意接受物理治療，現(xiàn)在她很喜歡縫紉、工藝美術(shù)品，和同齡孩子一樣，她也喜歡和朋友們逛街買衣服。
Gotherstrom知道，因?yàn)闆](méi)有對(duì)照，所以不確定Oliver什么時(shí)間注入間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果最好。盡管如此，Gotherstrom還是因Oliver的治療而大受鼓舞，他和他的同事還為一個(gè)來(lái)自新加坡的家庭通過(guò)進(jìn)行產(chǎn)前注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療，并且取得了成功。
產(chǎn)前干細(xì)胞療法——治療“新希望”
兩年前，Semler和Gotherstrom在一次會(huì)議上相遇，直到這個(gè)時(shí)候Semler也沒(méi)有認(rèn)為干細(xì)胞移植治療是一個(gè)可行的辦法。但是semler比任何人都更清楚，嚴(yán)重的成骨不全在出生前就已經(jīng)發(fā)生了。通過(guò)超聲波檢測(cè)，醫(yī)生可以發(fā)現(xiàn)縮短的腿骨，甚至骨折的地方。所以，Semler明白，盡可能早的接受干細(xì)胞移植治療，可能會(huì)給胎兒提供一個(gè)重塑健康骨骼的機(jī)會(huì)，且避免了出生后接受骨髓移植治療的副作用。
目前，Gotherstrom、David和Semler等人展開(kāi)的關(guān)于成骨不全治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)處于開(kāi)展前期，在當(dāng)年年末他們希望可以挑選來(lái)自歐洲的15個(gè)胎兒，這些胎兒經(jīng)超聲波和基因檢測(cè)鑒定為嚴(yán)重性成骨不全，并將在母親懷孕2、3階段進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，就像當(dāng)年Oliver接受治療一樣，在孩子出生后也會(huì)定期注入間充質(zhì)干細(xì)胞繼續(xù)治療。此次會(huì)設(shè)有對(duì)照組，對(duì)照組兒童會(huì)在出生后開(kāi)始接受干細(xì)胞治療，所有孩子會(huì)跟蹤調(diào)查10年，以確定什么時(shí)間治療效果最好。
Gotherstrom說(shuō)他們的目標(biāo)不是為了治愈或者讓患者擺脫輪椅，他們只希望在安全的前提下，讓這些孩子減少骨折的次數(shù)。同時(shí)，Mackenzie團(tuán)隊(duì)也在采用不同的治療方案進(jìn)行研究：用胎兒母親的造血干細(xì)胞對(duì)患兒進(jìn)行治療。目前已經(jīng)向美國(guó)FDA提出對(duì)患有α -地中海貧血的胎兒進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療的申請(qǐng)。
